Ertugliflozin API

Ultra-visoka selektivna inhibicija renalnih SGLT2 transportera

Ciljna selektivnost: Ertugliflozin pokazuje više od 2000{4}}struke selektivnosti za SGLT2 u odnosu na SGLT1 (prvenstveno izražen u tankom crijevu i miokardu), osiguravajući preciznu inhibiciju bubrežne reapsorpcije glukoze uz eliminaciju gastrointestinalnih nuspojava izvan cilja.

Mehanizam djelovanja: kompetitivno se veže za prijenosnik SGLT2 u segmentu S1 proksimalnih tubula bubrega, blokirajući 30%–50% filtrirane glukoze i prateći reapsorpciju natrija, snižavajući glukozu u plazmi i izazivajući natriuretičku diurezu.

Obnova tubuloglomerularne povratne sprege i smanjenje intraglomerularnog tlaka

Povećana isporuka natrija u macula densa aktivira tubuloglomerularnu povratnu spregu, pokrećući aferentnu arteriolarnu konstrikciju za ublažavanje intraglomerularne hiperfiltracije, hiperperfuzije i ozljede uzrokovane fizičkim stresom.

Promjena metaboličkog supstrata i zaštita mitohondrija

Inducira brzo- metaboličko stanje, potičući lipolizu i jetrenu ketogenezu (npr. -hidroksibutirat). Kardiomiociti i bubrežne stanice koriste ketonska tijela kao učinkovito energetsko gorivo, povećavajući stvaranje ATP-a i smanjujući potrošnju kisika.

Važno istraživačko pitanje je kako se sustavna izloženost i izlučivanje glukoze urinom mogu kretati u različitim smjerovima. U studiji o-oštećenja bubrega opisanoj u američkoj etiketi proizvoda, izloženost ertugliflozinu u plazmi povećavala se kako je bubrežna funkcija opadala, dok se 24-satno izlučivanje glukoze urinom smanjivalo s većim oštećenjem bubrega. Viša koncentracija lijeka u plazmi stoga ne znači nužno jači odgovor izlučivanja glukoze.

Studije na životinjama i kliničke studije trebaju zajedno mjeriti funkciju bubrega, glukozu u krvi ili opterećenje filtriranom glukozom, koncentraciju lijeka u plazmi i izlučivanje glukoze mokraćom. Tumačenje farmakodinamičke aktivnosti samo na temelju koncentracije u plazmi može prikriti razlike uzrokovane modelom bolesti.

Ertugliflozin se primarno uklanja putem O-glukuronidacije posredovane UGT1A9 i UGT2B7, tvoreći dva metabolita glukuronida. Oksidativni metabolizam posredovan CYP- manji je put. Ertugliflozin je također supstrat P-glikoproteina (P-gp) i BCRP. Ova svojstva čine ga korisnim za studije glukuronidacije, identifikacije metabolita i membranskog transporta.

Studije interakcija trebaju razlikovati inhibiciju enzima, indukciju enzima i status supstrata transportera. To što je supstrat prijenosnika samo po sebi ne uspostavlja klinički značajnu interakciju sa svakim inhibitorom tog prijenosnika.

VERTIS CV procijenio je ertugliflozin kod osoba s dijabetesom tipa 2 i utvrđenom aterosklerotičnom kardiovaskularnom bolešću. Njegov primarni kompozitni kardiovaskularni ishod zadovoljio je kriterij neinferiornosti u odnosu na placebo; rezultat se ne bi trebao opisati kao dokaz superiornosti za smanjenje velikih kardiovaskularnih događaja. Analize su izvijestile o nižem riziku prve hospitalizacije zbog zatajenja srca, dok su eksploratorni rezultati bubrega pružili temelj za daljnje istraživanje. Status i statističku interpretaciju svake krajnje točke treba navesti zasebno.

Sigurnosna istraživanja trebala bi se baviti rizicima povezanima s inhibicijom SGLT2. Trenutno označavanje u SAD-u upozorava na ketoacidozu, smanjenje volumena, infekcije urinarnog trakta, genitalne gljivične infekcije, nekrotizirajući fasciitis perineuma i amputaciju donjih-udova. Hipoglikemija također zahtijeva pozornost kada se ertugliflozin koristi s inzulinom ili inzulinskim sekretagozima. Ketoacidoza se može pojaviti bez uobičajenog stupnja hiperglikemije, pa je samo očitanje glukoze u krvi ne može isključiti.

API i studije na životinjama trebale bi povezati primijenjenu dozu s izmjerenom sistemskom izloženošću, funkcijom bubrega, statusom tekućine i krajnjim točkama-povezanim s ketonima. Koncentracija koja se čini sigurnom u odabranom staničnom modelu ne može zamijeniti toksikologiju ponovljene-doze ili procjenu rizika za ljude.

Dijabetes tipa 2 i glukoza-metabolički poremećaji lipida

Široko se koristi za procjenu obnove -funkcije stanica gušterače pod glukotoksičnošću, poboljšanja osjetljivosti na inzulin i regulacije jetrene glukoneogeneze.

Kardiovaskularna zaštita i remodeliranje miokarda

Koristi se u modelima miokardijalne ishemije/reperfuzijske ozljede, srčane hipertrofije i zatajenja srca kako bi se istražila njegova učinkovitost u ublažavanju fibroze miokarda, poboljšanju endotelne funkcije i inhibiciji proliferacije vaskularnih glatkih mišićnih stanica.

Dijabetička nefropatija i bubrežna fibroza (CKD)

Primjenjuje se za procjenu smanjenja urinarnog omjera albumina-na-kreatinina (UACR), supresiju bubrežne tubularne epitelne-mezenhimalne tranzicije (EMT) i regulaciju signalnog puta TGF- 1/Smad.